▌一成一败：肿瘤疫苗的“生死线”
▌一成一败：肿瘤疫苗的“生死线”Moderna的成功余温还未消散，另一边BioNTech却骤然踩下刹车。
仅仅一周后的8月28日，BioNTech宣布终止其与罗氏旗下基因泰克联合开发的个体化mRNA肿瘤疫苗autogene cevumeran，在结直肠癌辅助治疗领域的II期临床试验（BNT122-01，NCT04486378）。
据报道，这一决定源于独立数据安全监查委员会发现疫苗组总生存期出现数值失衡，基因泰克随后向媒体确认“疫苗组死亡更多”，继续试验不太可能改变最终的疗效结果。
两家巨头的一成一败，向外界传达出一个信号，肿瘤疫苗这条赛道的前景依然任重道远。而要理解BioNTech的失利，首先要审视Moderna做对了什么。
吴克向《科创板日报》记者分析称，INTerpath-001这项临床的设计本身就“比较讨巧”。首先是瘤种选择，锁定了黑色素瘤，这类肿瘤免疫原性较强，新抗原丰度高，因此更容易被免疫系统识别，也更容易唤醒体内的免疫应答。作为开辟新领域的首个突破口，黑色素瘤无疑是最容易摘下的“低垂果实”。
其次是联合疗法的策略，与K药联用。K药不仅本身对该类患者已有明确疗效，还能解除肿瘤微环境的免疫抑制，让原本休眠的免疫系统重新“醒过来”，识别并攻击肿瘤组织。
反观BioNTech的这项临床，只是将疫苗作为单药用于结直肠癌辅助治疗，既不联合免疫检查点抑制剂，挑战的又是生物学特征复杂的“冷肿瘤”，疫苗单药自然很难产生足够的免疫应答。
惠正奇医药创始人回爱民博士告诉记者，相比其他肿瘤治疗手段，肿瘤疫苗具有多重独特优势，包括可同时靶向多个抗原，降低单一靶点丢失造成的免疫逃逸风险；能产生全身性免疫应答，清除潜在微转移灶；有望建立长期免疫记忆，持续监视肿瘤复发等。
“但目前个性化肿瘤疫苗还有许多技术上的挑战，最大的问题是肿瘤新抗原预测准确性有待提高，虽然可以串联上二三十个抗原，但只有部分有效，所以杀伤力有待提高，因此现阶段更适合用于术后微小残留病灶清除、复发预防或与其他治疗联合，而不是单独用于快速控制高负荷进展性肿瘤。”他说。
个性化新抗原肿瘤疫苗的崛起，也让这条赛道重新迎来了资本的热情。曾经对这个领域持观望态度的机构资金，如今正开始系统性地重新布局。在朴拙资本执行合伙人苗天一看来，本轮赛道重获资本青睐，核心源于技术底座与临床验证的双重突破。
技术上，新一代抗原筛选与生物信息算法的成熟，能够精准识别肿瘤特异性新抗原，解决了过去抗原选择特异性不足、脱靶效应强的底层痛点；递送系统与佐剂技术的迭代，大幅改善了抗原呈递效率，真正激活体内特异性T细胞免疫应答，改变了早期疫苗免疫原性偏弱的短板。
而在临床层面，大量关键Ⅱ期临床数据兑现了客观缓解率与生存获益，用临床证据打破市场对该赛道“临床无效”的固有认知；免疫联合治疗方案的逐步跑通，则证明肿瘤疫苗可以和现有免疫药物形成协同增益效应，让商业价值和临床定位都更加清晰可信。
值得一提的是，整个治疗性肿瘤疫苗领域虽在各类场景均有探索，但术后辅助治疗是当前最成熟、最被临床验证的主战场。以mRNA-4157为例，此次III期入组的是术后完全切除、未接受过系统治疗的黑色素瘤患者，对应的正是术后辅助治疗这一相对早期的场景。
对此，苗天一亦指出，从临床演进趋势判断，肿瘤疫苗完全存在从末线治疗不断向二线、一线乃至术前新辅助、术后辅助治疗前移的巨大可能性。一旦在辅助治疗阶段证实可以显著降低术后复发风险，产品的适用人群、用药周期与商业天花板将会成倍扩张，这也是当前资本押注这条赛道最核心的长期产业逻辑。
Moderna的成功同样激发了市场对mRNA技术的强烈关注。《科创板日报》记者注意到，目前布局mRNA肿瘤疫苗的企业已不在少数，有企业直言“这是趋势，必须布局”。
回爱民告诉记者，肿瘤疫苗的载体并非只有mRNA，多肽、DC细胞、DNA等平台同样在探索中。不过，mRNA在多抗原编码、个体化生产速度、安全性和生产平台化等方面确有优势，“但临床能否成功，还依赖新抗原预测、递送系统、生产质控，适应证选择及联合方案的协同，不是由mRNA技术单独决定的。”他说。
苗天一则判断认为，多肽肿瘤疫苗大概率会更早迎来规模化商业落地。多肽疫苗的优势在于工艺成熟、质控体系完善、生产放大难度更低、临床开发风险相对可控；加上现阶段已经有多款产品交出积极的关键临床数据，监管路径更为清晰；此外，多肽制剂稳定性更强，冷链储运门槛更低，更适配早期商业化落地的供应链需求。
相较之下，mRNA技术平台虽然长期空间更大、后续爆发力更强，但在递送、制剂稳定性、规模化GMP生产层面仍存在较多需要攻克的工程化难题，临床开发的不确定性更高。
“长期来看，随着递送技术持续成熟，mRNA会成为未来个体化肿瘤疫苗最重要的底层技术平台。两条技术路线并非替代关系，而是在不同临床场景形成互补。”苗天一表示。
肿瘤疫苗最迷人的地方，在于它具备实现长期防复发、防远端转移的潜力。回望这条百年研发之路，它曾经历从狂热到幻灭的起伏，如今正从废墟中重建信心。
但Moderna的突破依然只是一个起点。一方面，我们还需等待更多数据的披露来验证这条路径；另一方面，作为“一人一药”的定制化产品，以目前的技术能力，其定价注定难以亲民。正如回爱民所预期的那样，它可能较快实现有限范围的上市，但要形成规模化临床应用，仍需3至5年时间。
如果把时间线放得更长，那么这条赛道将来或许还要面对其他新兴技术的竞争，而这也许就是医学进步最真实的样子，在希望与挫折中螺旋前行。
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