▌从普列威到Moderna：新抗原如何照亮百年暗夜

看量养龙

　　▌从普列威到Moderna：新抗原如何照亮百年暗夜

　　在肿瘤疫苗的研发史上，普列威（sipuleucel-T，Provenge）是一个无法绕过的名字。2010年，这款用于治疗前列腺癌的疫苗获得FDA批准，成为美国首个上市的治疗性肿瘤疫苗，被视作划时代的里程碑。

　　然而，它的陨落同样令人唏嘘。作为单药治疗，普列威仅能将患者的总生存期（OS）平均延长4.1个月，疗效存在明显局限。商业上，它定价高昂、制备流程复杂、患者依从性低，加之2011年其开发公司Dendreon终止与GSK的合作后独立承担生产销售，公司独木难支，最终不得不于2014年走向破产重组。

　　普列威的遭遇，折射出早期肿瘤疫苗研发的困境。事实上，这条赛道曾长期是“Ⅲ期临床试验的坟场”，失败从来都不是什么新鲜事。普列威的折戟，不过是这段充满坎坷的探索历程中，又一个令人扼腕却极具启示意义的注脚。

　　也正因为如此，这一次Moderna的突破显得格外意义非凡。用长春百克生物科技股份公司总经理姜春来的话来说，这就是“行业又一个划时代的里程碑”。

　　他告诉《科创板日报》记者，肿瘤疫苗仍是一项探索中的技术，有人成功有人失败，而Moderna的进展无疑是“中靶”了。他打了个生动的比方：“这就好比数码相机刚问世时，虽然像素还不够高，却已清晰照出未来。”

　　武汉博沃生物CEO吴克博士同样认为，Moderna的临床突破给所有人打了一阵强心剂。“原来大家不知道这条路能不能跑通，但现在证明，这条路是走得通的。”在他看来，路径一旦打通，对那些仍在赛道上艰难前行的人而言，就有了继续往前跑的希望。

　　Moderna的成功并非偶然，而INTerpath-001III期临床的率先出线，更是对“个性化新抗原肿瘤疫苗”这一技术路线最有力的背书，这也是目前该领域最重要的临床证据之一。

　　作为一款个性化新抗原肿瘤疫苗，mRNA-4157的生产流程是这样的：手术切除患者肿瘤以后，先对肿瘤组织进行基因测序，利用AI筛选出最多34种最有可能被患者免疫系统识别的新抗原，再用mRNA技术快速合成个性化疫苗，整个制备周期约6周。

　　因为每个人的突变都不一样，所以它本质上是“一人一药”的定制化产品，而这套逻辑的核心，正是新抗原。

　　所谓新抗原（Neoantigen），就是肿瘤细胞在疯狂分裂时，DNA复制出错产生的一些健康细胞完全没有的突变蛋白。这些突变蛋白就像是癌细胞表面独有的“无线电天线”，只要找到这些天线，人体的T细胞就能精准锁定并清除肿瘤。新抗原之所以能被发现并用于疫苗设计，离不开二代测序技术的飞速发展，以及测序成本的断崖式下降。

　　这条路的起点，可以追溯到2017年。当时，美国和德国两个研究团队相继在《Nature》发表关于新抗原肿瘤疫苗用于治疗黑色素瘤的Ⅰ期临床研究结果，首次从临床层面证明用新抗原研制的肿瘤疫苗可有效激活免疫系统，且疗效显著，在学术界引起极大轰动。

　　此后，新抗原疫苗持续突破。2021年，《Nature Medicine》发布了黑色素瘤患者接受新抗原疫苗NeoVax 的长期临床病例，证实这种个体化新抗原的长肽疫苗，引发的免疫反应能持续长达四年。

　　姜春来告诉记者，新一代的新抗原肿瘤疫苗与早期肿瘤疫苗的核心区别就是抗原本身。

　　早期肿瘤疫苗普遍以肿瘤相关抗原（TAA）为核心靶点，如癌胚蛋白CEA、黑色素瘤相关抗原MAGE等。这类抗原的局限在于，它们并非肿瘤细胞所独有，在正常组织中同样存在不同程度的表达。“这就像靶子同时出现在友军阵地上，免疫系统在发育过程中早已习惯了它们的存在，并将其视为‘自己人’，因此容易引发免疫耐受，这也是早期TAA路线临床疗效普遍不佳的根本原因”。

　　相较之下，新抗原具有绝对的肿瘤特异性，只在肿瘤细胞中表达，在正常组织中则完全缺失，如此一来免疫系统就会把它当作“外来异物”强力攻击，还不会误伤正常细胞。

　　姜春来表示，从技术路径来看，目前mRNA和多肽路线相对领先。但他同时强调，当前新抗原肿瘤疫苗研发的瓶颈已不在递送或合成技术，如何精准预测肿瘤的突变才是决胜点。

　　“肿瘤细胞的突变可多达上万种，如何从中筛出真正有用的、能激发免疫应答的有效抗原，才是决定疫苗成败的关键。而破局这一难题的钥匙，就是AI技术和高质量的数据。”他说。

md_9456

谢谢分享！